A skizofrénia genetikai háttere: egyedi nézőpontok a WEBBetegen A skizofrénia, mint komplex mentális zavar, nem csupán a környezeti tényezők, hanem a genetikai prediszpozíciók eredménye is. A WEBBeteg cikkei alapján a tudományos kutatások folyamatosan ar

A skizofrénia egy rendkívül bonyolult pszichiátriai állapot, amely jellemzően a serdülő- vagy fiatal felnőttkor küszöbén lép fel. Az utóbbi évtizedekben végzett genetikai kutatások rávilágítottak, hogy a genetikai tényezők jelentős hatással bírnak a betegség megjelenésére, azonban fontos hangsúlyozni, hogy ez nem minden esetben igaz, és nem kizárólag a genetika felelőssége.

Az örökölhetőség, vagyis a gének hatása egy betegség megjelenésére, ikervizsgálatok, családi kutatások és kiterjedt statisztikai elemzések révén kerül meghatározásra.

Egy átfogó dániai ikervizsgálat adatai alapján a skizofrénia kialakulásának kockázatát körülbelül 79%-ban a genetikai tényezők befolyásolják. Ez azt jelenti, hogy az egypetéjű ikrek, akik azonos genetikai örökséggel bírnak, sokkal nagyobb valószínűséggel osztoznak a betegségben, mint a kétpetéjű ikrek. Más kutatások hasonlóan érdekes megállapításokat tettek, és bár az általuk közölt becslések némileg alacsonyabbak, a legtöbb tanulmány 60-80% közötti genetikai hatásra utal.

Ezek az információk arra utalnak, hogy a genetikai prediszpozíció önmagában nem elegendő ahhoz, hogy skizofrénia alakuljon ki; a környezeti hatások, az epigenetikai folyamatok és a "véletlen" események is kulcsszerepet játszanak ebben a komplex folyamatban.

A skizofrénia genetikai hátterét vizsgáló kutatások két fő irányt követnek, attól függően, hogy a gyakoribb, kis hatású, vagy a ritkább, de nagyobb hatású génváltozatokat elemeznek.

1. Gyakoribb, kis hatású génváltozatok (SNP-k)

Az első kutatási irány az úgynevezett egynukleotid-polimorfizmusokat (Single Nucleotide Polymorphisms -- SNP-k) vizsgálja. Ezek olyan apró génváltozatok, amelyek sok emberben előfordulnak, és önmagukban csak kismértékben növelik a betegség kockázatát.

Az úgynevezett GWAS-vizsgálatok több tucat ilyen génváltozatot azonosítottak, amelyek összefüggésbe hozhatók a skizofréniával és közülük sok az idegsejtek közötti kommunikációban (szinapszisok működésében) és az idegi jelátvitel szabályozásában játszik kiemelt szerepet.

A poligénes kockázati pontszám egy statisztikai mutató, amely azt jelzi, hogy egy egyén hány és milyen típusú kockázatos génvariánst hordoz. Az alapelv itt az, hogy minél több ilyen génváltozat van jelen valakiben, annál nagyobb a valószínűsége annak, hogy skizofrénia alakulhat ki. Fontos azonban hangsúlyozni, hogy ez a pontszám nem diagnosztikai eszköz: inkább a genetikai hajlam esélyeit tükrözi, és segíthet a nagyobb populációk kockázatának felmérésében, de egyéni szinten nem garantálja a betegség megjelenését.

2. Különleges, ám jelentős hatással bíró genetikai variációk

A második kutatási irányzat a ritkább génváltozatokat elemzi, amelyek jelentős hatással vannak egy-egy gén működésére, így sokkal nagyobb kockázatot hordoznak a betegségek kialakulása szempontjából.

Kópiaszám-variációk: Ezek olyan genetikai eltérések, amikor nagyobb DNS-szakaszok törlődnek vagy megkettőződnek, és ezzel több gén működését is befolyásolják. Ilyen jellegű genetikai eltéréseket a skizofréniás betegek körülbelül 2-3%-ánál találtak, ami lényegesen magasabb arány, mint az egészséges populációban.

Funkcióvesztő mutációk: Ezek a ritkán előforduló genetikai eltérések képesek egy gén teljes működésének megszüntetésére. A SCHEMA (Schizophrenia Exome Meta-Analysis) elnevezésű nemzetközi kutatás során tíz olyan gént azonosítottak, amelyek esetében az ilyen mutációk jelentősen megnövelik a skizofrénia kialakulásának esélyét. E gének főként az agy idegsejtjeiben aktívak, és alapvető szerepet játszanak a szinaptikus működés és az idegi hálózatok fejlődésének szabályozásában.

3. Kiemelt gének és lehetséges biológiai mechanizmusok

A DISC1 gén (Disrupted in Schizophrenia 1) már régóta a skizofrénia egyik kiemelkedő jelöltje. Egyes variánsai összefüggésbe hozhatók az agy különböző struktúráinak, mint például a hippokampusz és a prefrontális kéreg, eltérő térfogatával. A legfrissebb kutatások azt mutatják, hogy ez a gén nem feltétlenül önállóan felelős a betegség kialakulásáért, hanem inkább más genetikai és környezeti tényezők hatását erősítheti vagy csökkentheti.

C4 gén (Complement component 4, főként a C4A izoforma): A C4 gén az immunrendszer komplementrendszerének része, amelynek az agyban is szerepe van: segíti az idegsejtek közötti kapcsolatok "karbantartását" az úgynevezett szinaptikus metszés (pruning) folyamatában. A kutatások szerint a C4A túlzott aktivitása fokozott szinapszis-lebontáshoz vezethet a serdülőkori agyfejlődés során, ami a skizofréniára jellemző idegi hálózati zavarokat eredményezhet. Több tanulmány is megerősítette ezt az összefüggést, bár az eredmények nem minden vizsgálatban egyértelműek.

Bár a genetikai kutatások sok új ismeretet hoztak, továbbra is fennáll egy fontos kérdés: hová "tűnik" az öröklődés egy része? Ezt nevezik hiányzó öröklődésnek. A családi és ikervizsgálatok alapján a skizofrénia örökölhetősége 60-80% körüli, viszont az eddig azonosított genetikai eltérések csupán ennek egy részét - nagyjából 20-40%-át - tudják magyarázni.

A jelenség több tényezőre is visszavezethető:

Eddig csupán az örökletes tényezők egy részét sikerült feltérképezni, ezért a kép még távol áll a teljességtől.

Mivel a genetikai hajlam csak részben determinál, a környezeti hatások is kulcsszerepet játszanak a betegség kialakulásában. Néhány, a skizofrénia kialakulásával összefüggésbe hozható környezeti rizikófaktor a következő:

Ezek a tényezők önállóan nem feltétlenül idézik elő a skizofrénia megjelenését, ám a genetikai hajlam megléte mellett fokozzák a betegség kialakulásának valószínűségét.

A skizofrénia egy olyan komplex állapot, amelyben a genetikai hajlam fontos szerepet játszik, de nem kizárólagosan határozza meg a megjelenését. A genetikai tényezők jelenléte ugyan növelheti a betegség kockázatát, de a környezeti hatások és a véletlen események is jelentős befolyással bírnak. Így tehát a skizofrénia kialakulása egy sokrétű folyamat, amelyben a génjeink és a minket körülvevő világ kölcsönhatása formálja a végső kimenetet.

A kutatások fő irányvonala, hogy mélyebben megértsük, mely gének és milyen génszabályozási mechanizmusok, fejlődési, tanulási, illetve idegrendszeri események játszanak szerepet a skizofrénia megjelenésében. E célok elérése révén ezen tényezők potenciálisan terápiás célpontokká alakulhatnak, lehetővé téve új kezelési módszerek kidolgozását.

Mivel a genetika nem determinál, fontos a kockázatok tudatosítása, a korai felismerés, prevenció és a környezeti tényezők befolyásolása (például terhesség alatti gondozás, droghasználat kerülése, stressz kezelése) is.